Definición.
Es el estudio de los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción de los fármacos relacionados con el tiempo que permanece el fármaco en el organismo o en uno o más de sus compartimientos.
El término farmacocinética que significa análisis matemático de los tiempos de absorción, distribución y eliminación de los fármacos fue introducido por Dost en un libro publicado en Leipzig en 1953. Este enfoque de la acción de los fármacos es de gran valor para elaborar esquemas posológicos que proporcionen una acción terapéutica óptima y reducir al mínimo los efectos secundarios indeseables por acumulación excesiva de los fármacos en el organismo.
Propiedades generales de los fármacos que influyen en su farmacocinética.
Los fármacos pueden cruzar una barrera membranosa en tres formas principales:
1. Difusión acuosa; las sustancias hidrosolubles pueden difundir a través de los conductos acuosos o “poros” de las membranas celulares y entre as células epiteliales de las mucosas. Su ritmo de difusión está gobernado por la Ley de Fick (Para moléculas pequeñas el coeficiente de difusión es inversamente proporcional a la raíz cuadrada del peso molecular. Para macromoléculas el coeficiente de difusión acuosa es inversamente proporcional a la raíz cúbica del peso molecular).
2. Difusión lípida; las células que forman barreras de membrana, se comportan como una fase lípida que separa dos fases acuosas. Las sustancias liposolubles son captadas en una interfase y según su coeficiente de distribución lípido/agua, se difunden a través de la fase lípida siguiendo el gradiente de concentración y son redistribuidas siguiendo su coeficiente de distribución lípido/agua en la fase opuesta. El ritmo de difusión sigue la ley de Fick entre las dos fases acuosas.
3. Difusión facilitada; por un portador y transporte activo, fue estudiada en el curso de Fisiología.
Absorción.
Es el paso de las sustancias a la circulación desde el exterior del organismo. Los principales factores que rigen la absorción de un fármaco hacia el torrente circulatorio son sus propiedades fisicoquímicas y farmacológicas, su formulación y el sitio donde se aplica.
Las principales vías de administración son:
Bucal, sublingual, rectal, colónica, uretral, vaginal, nasal, conjuntival, epidérmica.
Parenteral (subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intratecal).
Distribución.
La distribución de un fármaco en todo el organismo depende de su afinidad por los diversos componentes de los tejidos, incluyendo su hidrosolubilidad, liposolubilidad, unión a sustancias extracelulares y captación intracelular.
Los fármacos al llegar al torrente sanguíneo tienden a unirse o fijarse a proteínas (en especial albúminas por su mayor superficie frente a las globulinas). Esta fijación de los fármacos reduce su actividad y aumenta la solubilidad de los fármacos en el plasma.
Metabolismo.
Los cambios enzimáticos que sufre un fármaco en el organismo suelen causar disminución o pérdida de su actividad farmacológica; el término detoxificación se refiere al resultado de estos cambios metabólicos. Sin embargo no es la única posibilidad: puede formarse un metabolito farmacológicamente activo a partir de un precursor inactivo o prodroga; o los metabolitos de un fármaco pueden tener una acción farmacológica diferente a la del producto original.
El principal órgano relacionado con el metabolismo de los fármacos es el hígado, y muchos son sustratos para sistemas enzimáticos microsómicos de los hepatocitos. Riñón, pulmones, mucosa intestinal, plasma y tejido nervioso también contienen enzimas metabolizantes de fármacos importantes.
Los fármacos pueden sufrir dos tipos de transformaciones metabólicas:
Reacciones de Fase I; que son las que causan un cambio en la molécula del fármaco. Por ejemplo oxidación, reducción e hidrólisis.
Oxidación: donde hay adición de oxígeno ó pérdida de hidrogeniones. Entre las clases de oxidación tenemos:
• Oxidación propiamente dicha; la clorpromazina pierde su acción tranquilizante cuando se oxida a nivel de sus átomos de azufre.
• Hidroxilación; el fenobarbital pierde su acción hipnótica cuando se oxida en el organismo para generar parahidroxifenobarbital.
• Desalquilación; la fenacetina se transforma en N-acetil-p-aminofenol que es analgésico y antipirético.
Reducción: donde hay pérdida de oxígeno o aumento de hidrogeniones. Se observa en casos de aldehidos, cetonas, compuestos azoicos y ésteres del ácido nítrico y por lo general activan un compuesto. Por ejemplo la sulfacrisoidina inactiva in vitro; en el organismo se reduce a sulfanilamida que es un quimioterápico antibacteriano.
Hidrólisis: descomposición de una sustancia por intermedio del agua. Por ejemplo la procaína que es un anestésico local, en el torrente circulatorio se hidroliza formando ácido p-aminobenzoico y dietilaminoetanol que son inactivos.
Reacciones de Fase II; son aquellas en las cuales se forma un conjugado con un fármaco (o su metabolito producido en la reacción de la fase I). Denominada también síntesis es la combinación de una droga con otras sustancias que se forman en el organismo constituyendo el proceso más claro de detoxificación, dando origen a sustancias ionizadas y que por lo general son ácidos de fácil excreción por el riñón. Por ejemplo conjugados glucurónidos, conjugados de sulfato, conjugados de acetilo, conjugados de aminoácidos, conjugados de metilo.
Eliminación de lo fármacos.La principal vía de eliminación de fármacos y sus metabolitos es la orina; la siguiente en importancia son las heces. Las sustancias volátiles se eliminan principalmente por el aire espirado. Las pérdidas de fármacos por secreciones externas son insignificantes (sudor, leche).
Los principales mecanismos relacionados con la excreción urinaria son, a saber:
• Filtración glomerular; el paso de un fármaco (o su metabolito) al filtrado glomerular depende de su peso molecular y su concentración en el agua del plasma. La unión a las proteínas retrasa su filtración. La supresión de la unión a las proteínas la facilita.
• Secreción tubular; las células de los tubos contorneados proximales transportan activamente una gran variedad de sustancias del plasma a la orina. Aparte de los mecanismos de transporte específicos (por ejemplo para la glucosa y los aminoácidos), hay dos sistemas de transporte relativamente inespecíficos. Uno para aniones y otro para cationes.
• Resorción tubular; o reabsorción tubular. Hay mecanismos de transporte específicos para la recaptación hacia el plasma de diversos constituyentes de la orina tubular, pero la mayor parte de fármacos que se reabsorven pasan a través del epitelio tubular distal por difusión pasiva.
Una segunda vía de eliminación es la pulmonar a través del epitelio alveolar. Es importante ya que aquí se excretan las drogas tipo gas o líquidos volátiles y aún otras drogas en base a su liposolubilidad y a una gradiente de presión. La eliminación por vía pulmonar es rápida.
FARMACODINAMIA
Acción y efecto de las drogas.
Denominamos acción a la condición previa que da origen al efecto; y efecto a las alteraciones de las funciones de una estructura ó un sistema sobre el que actúa una droga. Es importante indicar que, muchas veces el efecto se produce en un lugar distante del sitio de acción.
Por ejemplo: la noradrenalina disminuye las acciones del centro respiratorio. Su efecto es disminuir la frecuencia y amplitud de los movimientos respiratorios.
“El efecto es consecuencia de la acción”.
“Una acción puede dar múltiples efectos”.
“Una droga puede tener múltiples acciones”.
Mecanismo de acción.
Es el proceso íntimo celular que explica la acción del medicamento. Cualquier acción metabólica o fisiológica ocasiona un mecanismo de acción. Asimismo, el mecanismo de acción en muchas drogas es aún desconocido.
Un ejemplo de mecanismo de acción es el dela adrenalina, que aumenta la actividad de la adenilciclasa y como consecuencia aumenta la concentración de AMP cíclico.
Selectividad.
Es la mayor respuesta ó afinidad de una droga por determinada célula o tejido donde se produce un efecto mayor. Podemos mencionar a la dimetilina que es un antagonista de la histamina y actúa sobre la acción secretora de las células protectoras de dicha sustancia.
Factores que modifican la acción farmacológica de las drogas.
1.- Factores intrínsecos del medicamento.
Comprenden todas las características físicas y químicas que el medicamento debe de poseer en base al principio activo en lugar y concentración adecuada para su absorción.
2.- Factores intrínsecos (fisiológicos) del paciente.
Edad; los niños son una entidad desde el punto de vista farmacocinético diferente al adulto. Los sistemas enzimáticos no están desarrollados de igual manera. Los sistemas de excreción renal hacen que el tiempo del mismo sea mucho mayor que el del adulto, pudiéndose producir fenómenos tóxicos, por lo que en niños así como en ancianos o personas con deterioro de la función renal se debe de realizar un ajuste de dosis.
Peso; depende de la concentración del reaccionante, el peso de la droga y el peso del organismo (a mayor peso, mayor dosis y viceversa). El efecto depende de la cantidad de droga administrada y esto en función del peso que va concomitante a la cantidad de agua (mayor peso, mayor agua corporal total y mayor líquido extracelular, por lo que el medicamento se diluye en mayor volumen, disminuyendo la concentración plasmática por lo que el individuo necesitará mayor dosis. Este principio tiene sus limitaciones en pacientes obesos; hay medicamentos que son muy hidrosolubles y al haber mayor cantidad de grasa, disminuye el agua corporal, concentrándose mucho más el medicamento, pudiendo aparecer fenómenos tóxicos. Por ejemplo, la gentamicina es una droga muy hidrosoluble y puede aumentar el riesgo de nefrotoxicidad.
Sexo; no es un factor que tenga mucha importancia pero se le considera como tal. En algunos medicamentos como las benzodiazepinas y los barbitúricos, las mujeres son más susceptibles que los hombres, ya que en estos últimos la testosterona aumenta la actividad enzimática.
Embarazo; existen variaciones farmacocinéticas que acompañan al vaciamiento gástrico alterado así como la filtración glomerular, lo que lleva a reajustes de dosis porque la concentración plasmática del fármaco cae y en muchos casos se prefiere abstener a la embarazada de la administración de fármacos.
Ritmo cardíaco o biorritmo; muchas funciones biológicas varían en las horas del día. Por ejemplo, la temperatura corporal no es la misma a todas horas del día; la sensibilidad del sistema nervioso central cambia durante el día y la presión arterial al variar influye sobre el efecto del medicamento. Esto se puede observar cuando se administran los hipnóticos de noche; a estas horas los individuos son más susceptibles que de día debido al sueño que normalmente se da en las noches. El biorritmo se pone manifiesto asimismo cuando los individuos viajan de un continente a otro o de un país a otro en el cual hay cambios bruscos en el horario.
3.- Factores farmacológicos.
Dosis; es la cantidad de droga o agente terapéutico que se administra en una sola vez a un ser vivo para producir un efecto determinado. Por ejemplo: la atropina administrada a dosis bajas produce estimulación del vago y por tanto bradicardia; si se administra a dosis más elevadas inhibe el mismo produciendo taquicardia. La morfina a dosis elevadas actúa como un potente depresor del centro bulborrespiratorio pudiendo producir la muerte; mientras que a dosis normales se le utiliza en casos de asma cardíaco ó en cuadros agudos de dísnea.
Absorción y excreción de las drogas; la absorción general de las drogas varía en su intensidad proporcionalmente a la velocidad de su absorción. Por Ejemplo: si la vía de administración del sulfato de magnesio la hacemos por vía oral, el mismo provoca distensión del tubo intestinal, aumento del peristaltismo y por ende, acción purgante. Si lo hacemos por vía endovenosa la acción del mismo es de un anestésico general. En lo que al tiempo de absorción se refiere, la misma es mayor en ayunas; hay que tener en cuenta el momento del día en que se administran los fármacos (un hipnótico tiene mejor efecto en las noches); y tener mucho cuidado con los fenómenos de acumulación (como con los digitálicos).
Tolerancia; es una resistencia exagerada e inusitada del individuo de carácter duradero a responder a dosis ordinarias de una droga. Esta puede ser de varios tipos: de especie (conejo a la atropina por poseer la enzima atropinasa); individual; adquirida o de adaptación y cruzada.
Taquifilaxia; es un fenómeno particular de tolerancia que se desarrolla rápidamente en el transcurso de experimentos agudos de laboratorio y que es también rápidamente reversible.
Mecanismos de acción de los fármacos.
El mecanismo de acción de un fármaco puede considerarse a los cuatro niveles diferentes siguientes:
• Sistemas corporales.
• Componentes tisulares.
• Células constituyentes.
• Moléculas.
El así pues que, el término “mecanismo de acción” tiene por tanto, diferentes significados según su nivel de complejidad (es decir, sistémico, tisular, celular y molecular).
El propanolol es un fármaco útil para tratar la angina de pecho, un transtorno resultante de isquemia relativa (es decir, de flujo sanguíneo insuficiente) en una porción del corazón:
• A nivel sistémico, el propanolol reduce la respuesta normal del corazón al aumento de actividad del sistema nervioso simpático, esto es, un aumento de la frecuencia cardíaca y de la fuerza de contracción.
• A nivel tisular, el propanolol es inotrópico y cronotrópico en sentido negativo (reduce la fuerza contráctil cardíaca y la frecuencia cardíaca, respectivamente) como consecuencia de bloquear las acciones de los neurotransmisores liberados por el sistema nervioso simpático cardíaco.
• A nivel celular, el propanolol impide la elevación del adenosín monofosfato cíclico (AMPc) intracelular, la fosforilación de proteínas, la movilización del Ca2+ y el metabolismo oxidativo inducidos por la actividad del sistema nervioso simpático.
• A nivel molecular, el propanolol actúa mediante antagonismo competitivo, reversible, de la unión de adrenalina y noradrenalina a los receptores beta1 adrenérgicos.
Agonismo.
Es la producción de una respuesta molecular y celular a una interacción entre un fármaco (agonista) y un receptor que activa al receptor. La actividad intrínseca de un agonista completo se define como igual a 1.
